Colonizarea acestor țări îndepărtate s-a realizat datorită voinței neclintite și muncii neobosite a unui grup de misionari iezuiți care, știind că cuceritorii nu au fost capabili să supună aborigenii, au decis să aducă Evanghelia la ei, realizând astfel cu cuvântul ceea ce care nu se realizase cu ajutorul armelor.
Astfel, la sfârșitul secolului al XVII-lea, sub inițiativa entuziastă a iezuitului Eusebio Kino, care a obținut permisiunea de la autoritățile spaniole să se angajeze în expediția amiralului Isidro Atondo y Antillón, misionarii au ajuns la ceea ce atunci se credea a fi o insulă, să evanghelizeze locuitorii săi neîmblânziți. Pentru a acorda permisiunea, Coroana pusese condiția ca cucerirea să se desfășoare în numele regelui Spaniei și ca misionarii să obțină resursele necesare pentru îndeplinirea angajamentului.
Prima misiune, Santa María de Loreto, a fost fondată în 1697 de părintele José María Salvatierra, care fusese la Tarahumara și căruia părintele Kino i-a propus să desfășoare marea lucrare. Santa María de Loreto a fost timp de peste o sută de ani capitala politică, economică și religioasă a Californiei.
În următoarele trei sferturi de secol, misionarii au fondat un lanț de optsprezece cetăți superbe, legate de așa-numitul „drum regal” pe care l-au construit ei înșiși, conectând regiunea Los Cabos, în sudul peninsulei, la actuala graniță cu vecin la nord; Acest lucru a fost posibil, deoarece printre misionari erau capelani cu cunoștințe de construcții și inginerie hidraulică.
Dintre aceste construcții formidabile, unele supraviețuiesc în perfectă stare, precum San Ignacio, una dintre cele mai frumoase și mai bine conservate, construită de părintele Juan Bautista Luyando în 1728; cea a lui San Francisco Javier, fondată în 1699, care consta dintr-o umilă capelă de chirpici și o casă preoțească construită de Fray Francisco María Piccolo; clădirea actuală a fost construită în 1774 de părintele Miguel Barco și, datorită frumoasei sale arhitecturi, a fost considerată „bijuteria misiunilor din Baja California Sur”; cea a Santa Rosalía de Mulegé, înființată în 1705 de părintele Juan María Basaldúa, la 117 kilometri nord de Loreto, a fost una dintre cele mai bine situate, deoarece a fost construită într-o oază lângă mare.
Misiunile au combinat frumusețea arhitecturii și bogăția decorului cu un mediu practic, care a permis stabilirea așezărilor permanente în jurul lor. Misionarii nu numai că i-au evanghelizat pe aborigeni, ci i-au învățat să facă deșertul roditor cu palmieri de curmale; au introdus animale și cultivarea porumbului, grâului și trestiei de zahăr; Au reușit să facă pământul să producă pomi fructiferi precum avocado și smochine și, pentru a se conforma riturilor religioase care impuneau vin și ulei, au obținut permisiunea de a cultiva vița de vie și măslinul, care a fost interzis în restul Noului Spania și datorită acestui lucru vinuri excelente și ulei de măsline sunt produse în regiune. Și dacă toate acestea nu ar fi fost suficiente, au introdus și primele tufe de trandafiri care au înflorit pe aceste meleaguri și care împodobesc astăzi parcurile și grădinile întregii peninsule.
