Prezența spaniolilor, la sfârșitul secolului al XVI-lea, în locul în care se află acum orașul San Luis Potosi, a răspuns unor motive militare, având în vedere beligeranța pe care o arătau indigenii Guachichil.
Spaniolii i-au supus și apoi i-au reunit în orașul San Luis pentru a-i controla mai bine, dar au adus cu ei și o garnizoană de tlaxcalani care s-au stabilit în Mexquitic. Odată cu descoperirea minelor San Pedro în 1592 și dezvoltarea consecventă a mineritului, minerii au negociat cu Juan de Oñate și cu băștinașii să se stabilească în câmpia San Luis Mexquitic, mai târziu San Luis Minas del Potosí, unde au instalat profit haciendas și casele lor. Noul oraș, care ar fi recunoscut ca atare la mijlocul secolului al XVII-lea, a primit conturul comun al așezărilor spaniole din America: grila de șah, cu piața principală în centru și catedrala și casele regale pe laturile sale. Dar, datorită construcției de mari biserici și mănăstiri, precum și a prezenței moșiilor miniere și a unor curenți de apă, extinderea orașului a trebuit să sacrifice regularitatea geometrică a străzilor sale, astfel încât acestea să se afle în afara sectorului central. Nu sunt drepte sau de aceeași lățime, dând un aspect foarte original lui San Luis Potosi.
Spre deosebire de alte orașe de origine minieră, precum Guanajuato sau Zacatecas, neregularitatea din San Luis nu ajunge, totuși, la un caracter labirintic. Ca și în alte orașe coloniale din Mexic, prosperitatea mineritului și a comerțului la sfârșitul secolului al XVII-lea și începutul secolului al XVIII-lea a dus la reconstrucția principalelor clădiri religioase, cum ar fi templul și mănăstirea din San Francisco (care găzduiește în prezent Museo Regional Potosino ), la care s-au adăugat capela Aranzazú și Templul Ordinului III, precum și vechea parohie și actuala catedrală, care în secolul al XIX-lea au continuat să primească noi lucrări de decorare și sanctuarul din Guadalupe, din ultima jumătate a Secolul al XVIII-lea, opera constructorului Felipe Cleere. Tot de pe vremea și de același autor este și vechea clădire a Lăzilor Regale, vizavi de piață.
De la sfârșitul secolului și de la faimosul Miguel Constanzó (autorul clădirii Cetății din Mexico City) sunt noile Case Regale, în prezent Palatul Guvernului. Un bun exemplu de arhitectură civilă este casa Ensign Manuel de la Gándara. Unul dintre templele coloniale, cel din El Carmen, de la mijlocul secolului al XVIII-lea, prezintă o fațadă ornamentată interesantă cu coloane salomone (în spirală) înconjurate de ghirlande de piatră. Altarele sale aurii (cu excepția celui principal) sunt unul dintre puținele care au supraviețuit în acest oraș la schimbarea modei care, la sfârșitul coloniei, le-a înlocuit cu altele neoclasice.
Vechile case din San Luis oferă exemple excelente de zidărie pe fațadele și curțile lor. Secularizarea progresivă a vieții în Mexic la sfârșitul perioadei coloniale și începutul erei independente, a făcut ca arhitectura civilă să capete o importanță tot mai mare și în acest oraș. Celebrul arhitect Francisco E. Tresguerras a proiectat proiectul Teatrului Calderón în primele decenii ale secolului al XIX-lea, în stilul neoclasic dominant al acelor ani. În aceeași perioadă a fost ridicată Coloana pieței și a fost construit apeductul Cañada del Lobo, cu splendida Cutie de apă, opera lui Juan Sanabria, care identifică San Luis Potosi. În timpul Porfiriato a fost construit Teatrul din La Paz, cu un caracter clasic și la fel de emblematic pentru oraș, opera lui José Noriega.
